İmmünoterapi kişinin bağışıklık sisteminin belirli hücre ve ileticilerinin kanser gibi hastalıklarla savaşta aktif veya diğer tedavilere ek olarak kullanıldığı bir yöntemdir. Kişinin bağışıklık sistemi uyarılarak kanser hücrelerinin hedeflenmesi sağlanır.

Vücutta bağışıklık sistemi ve tümör hücreleri arasında dinamik bir denge mevcuttur. Çoğu zaman bağışıklık sistemi anormal hücreleri etkisiz hale getirir. Bağışıklık sistemi tümör hücrelerini tanıyıp yok etme yeteneği kaybetmiş olduğunda,  kanser gelişimi görülür. Bağışıklık siteminin yetersiz olduğu durumlarda ise, kanser hücreleri kontrolsüz aşırı büyümeye başlar ve hastalığın ilerlemesinin önü açılır (Şekil-1). Tümör hücreleri bu kaçışı bağışıklık sistemini tanıma ve kanser hücrelerini öldürme yeteneğini azaltan bazı sinyaller üreterek veya tümör hücrelerini hedef olarak görme ve tanıma yeteneğini zorlaştıran sürekli yapısal değişiklikler oluşturarak yaparlar.

Biyolojik terapi olarak da isimlendirilen bu yöntemle kanserle savaşta vücudun doğal koruma yeteneğinin kuvvetlendirilmesi amaçlanır. Doğal bağışıklık sistemi uyarıldığı zaman, kişinin kendisine ait olan tümörden salınan tümör antijenlerini (protein yapıdadır) tanır. İmmün sistemin bazı uyarılmış T hücreleri tümör hücrelerini direk öldürür (Şekil-2 ve 3). Bazıları ise bağışıklık sistemin diğer görevli hücreleri olan B hücrelerini uyarır ve bu hücreler antikor (protein yapıdadır) üreten plasma hücrelerine dönüşürler. 

Bir tümör hücresi öldürüldüğü zaman yeni antijenler salınır ve yeniden T ve B hücresi uyarılmasını sağlar ki, bu bağışıklık hücreleri tümör antijenlerini hatırlayıp yok etmeye çalışırlar. Böylece zaman içinde yeni oluşan değişmiş tümör antijenlerini de tanıyıp yok edebilirler. Bazı uyarılmış bağışıklık hücreleri hafıza hücreleri haline gelerek, vücutta tümör hücreleri hedef olarak tanımlanmış antijenik uyarıyı yaptığında anti kanser bağışıklık cevabın tekrar başlamasını sağlar.

Şekil-1: İmmün sistem ve kanser gelişimi arasındaki    ilişki (Dunn GP ve ark. alıntıdır).

 

Son zamanlarda kanser immüno-onkolojideki hızlı gelişmeler kanser tedavisinde çeşitli yeni yöntemlerin üretilmesini ve tümöre karşı bağışıklık cevabının güçlendirilmesini sağlamıştır. Bu tedavi yöntemleri ile ya bağışıklık sisteminin belirli kısımlarının aktivitesi uyarılır ya da kanser hücrelerince üretilen bağışıklık cevabı baskılayan sinyaller engellenir. Bunların bir sonucu olarak;

 

Şekil-2: T hücrelerinin antijen ile uyarılması

(Dendreon Corporation; Murphy K ve ark. alıntıdır).

 

Şekil-3: Aktif T hücresi tarafından tümör hücresinin etkisizleştirilmesi ( Dendreon Corporation;Murphy K ve ark. alıntıdır).

 

 

·Kanser hücrelerinin yıkımını sağlayan bağışıklık sisteminin daha iyi çalışması sağlanır.

 

·Kanserin vücudun diğer kısımlarına yayılması engellenir,

 

·Kanser hücrelerinin büyümesi yavaşlar veya durur,

Böylece immünoterapi sayesinde vücudun doğal bağışıklık sistemi uyarılarak, vücudun kendi kanseri engelleme gücü harekete geçirilir. Burada kullanılan ajanlar ya vücudun kendisi tarafından yapılır ya da bağışıklık sistemini kuvvetlendirmek için bir laboratuarda geliştirilerek vücuda geri verilen ajanlardır.

İmmünoterapinin çeşitli tipleri mevcuttur. Monoklonal antikorlar, kanser aşıları ve sınıflandırılmamış immünoterapi gibi uygulamaları kapsamaktadır.

MONOKLONAL ANTİKORLAR

Monoklonal antikorlar immünoterapinin bir tipi olmalarına rağmen bazen hedefe yönelik tedaviler olarak da isimlendirilir. Hedefe yönelik tedavilerde kansere spesifik genler, proteinler veya kanserin canlılığını devam ettirip büyümesine katkıda bulunan çevresel faktörler, kanser ile savaşta birer anahtar rolü oynar ve hedef olarak kullanılırlar.

Antikor, antijen adı verilen belirli yabancı bir proteine karşı üretilen bir proteindir. Bu yabancı proteini bulup etkisiz hale getirinceye kadar vücutta dolaşırlar ve bağışıklık sistemin diğer kısımları tarafından antijeni taşıyan bu hücreler yıkılırlar. Monoklonal antikorlar laboratuarda yapılırlar ve hastaya verildiği zaman vücut tarafından doğal olarak üretilen antikorlara benzer hareket ederler. Bir monoklonal antikor kanser hücresindeki spesifik bir proteine yönelir, bu proteine sahip olmayan hücreler etkilenmez. Böylece bu yabancı olarak tanımlanan antijen denilen proteini taşımayan doğal hücreler korunmuş olurlar. Monoklonal antikorlar kanser hücresini yakaladığında bazı kazançlar sağlanır. (Şekil-4).

Şekil-4: Monoklonal antikorlarca kanser hücresinin yok edilmesi (Kirkwood JM ve ark. alıntıdır).

 

-Geriden gelen kanser hücrelerinden korur,

 

-Tümörün geri çekilip küçülmesini sağlar,

 

-Kanser hücrelerinin büyümesini durdurur veya geciktirir,

 

-Kanser hücrelerine ilaçlar direk olarak taşınır. Bazı monoklonal antikorlar kendilerine eklenen kanser ilaçlarını yalnızca kanserli hücreye taşır. Kanser ilaçları monoklonal antikorlara eklenir ve bu ilaçlar kanserli hücredeki spesifik bölgeyi tanıyan antikorlarca taşınır. Böylece belirlenmiş hücreleri etkileyerek diğer sağlıklı hücrelerde hasar oluşturmazlar. Örneğin; Brentuximab vedotin ve trantuzumab emtansine.

Çeşitli kanser tiplerinde kullanılan etkinliği saptanmış ve onaylı bazı monoklonal antikorlar şunlardır; Alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, pembrolizumab, rituximab, transtuzumab.

Monoklonal antikor tedavisinin yan etkileri genellikle hafiftir ve sıklıkla allerjik reaksiyonlara benzer. Cilt döküntüleri, kan basıncında düşme, kırgınlık, halsizlik, ateş, baş ağrısı, uyum bozukluğu, bulantı, kusma, diyare gibi yan etkileri içerir.

Kemoterapi ilacı veya kısa erimli radyasyon partikülü eklenmiş konjüge monoklonal antikorların etkinliği biraz daha fazla olduğu gibi yan etkileri de daha fazla olabilir. Bu yan etkiler çoğunlukla bağlı olan eklentiden kaynaklanan ek yan etkilerdir.

KANSER AŞILARI

Aşılar vücudun hastalıkla savaşına yardım etmede kullanılan diğer bir tedavi yöntemidir. Bir aşı bağışıklık sisteme antijen denilen yabancı proteini az miktarda veya zayıflatılmış halde sunarak, proteinin veya ilişkili materyallerin tanınmasını ve yıkılmasını tetikler. Burada kullanılan iki tip kanser aşısı vardır. Koruyucu aşılar ve tedavi edici aşılar.

Koruyucu Aşılar

Bu aşılar kanser tanısı veya hastalık işaret ve bulguları olmayan bir kişiye uygulanarak korunmada kullanılır. Böylece kişi belirli kanser tiplerinin ve diğer kanserle ilişkili hastalıkların gelişiminden korunmuş olur. Örneğin, HPV aşıları, human papilloma virüs (HPV) infeksiyonundan kişiyi koruyan bir aşıdır. Fakat aynı zamanda HPV ile enfekte kişilerde gelişen kadınlardaki rahim ağzı kanseri, anal kanal kanseri ve baş boyun bölgesi kanserlerinin bazı tiplerinden de korunmayı sağlar.

Hepatit B virüsü ile uzun süreli enfekte kişilerde de karaciğer kanser riski yüksektir ve korunmada hepatit B aşılarının bütün çocuklara uygulanması önerilmektedir.

Tedavi Aşıları

Vücudun bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanımak ve yok etmek için yönlendirildiği bağışıklıkoterapi yöntemidir. Bu aşılar bir hastanın kendi tümör hücrelerinden veya tümör hücrelerinin bazı ürünlerinden alınarak yapılır. Tedavi edici aşılar zaten var olan doğal vücut direncini kuvvetlendirmek için geliştirilmiştir. (Şekil-5’de tedavi edici aşıların bağışıklık mekanizması görülmektedir). Bu tür aşılar çeşitli mekanizmaları etkileyebilir.

 

-Radyasyon kanser hücrelerine direk olarak verilir. Bu tedavi radyo bağışıklıkoterapi olarak ta isimlendirilir. Laboratuar ortamında bir monoklonal antikora radyoaktif molekül eklenerek kısa erimli radyasyonun spesifik olarak yalnızca tümör hücresine verilmesi sağlanır. Örneğin; Tositumomab.

 

-Kanser hücrelerinin hızlı olarak büyüme ve çoğalmasını engellerler. Vücutta bazı kimyasal ileticiler hücrelerin yüzeyinde bulunan alıcılara takılarak onları büyümek için uyarırlar. Bu kimyasallara büyüme faktörleri denilmektedir. Hücre yüzeyindeki alıcılara da büyüme faktörü reseptörü ismi verilir. Bazı kanser hücreleri çok fazla sayıda büyüme faktörü alıcısı üreterek normalden daha hızlı büyürler. Monoklonal antikorların bir kısmı bu alıcıları bloke ederek aşırı büyüme iletisinin aktivitesini engeller. Örneğin; Cetuximab.

 

-Kanser hücrelerinin öncelikli olarak yıkılmasını sağlar. Yalnızca kanser hücrelerince taşınan, sağlıklı hücrelerde bulunmayan spesifik kısımları tanıyarak yakalarlar.

-Diğer tedavi yöntemlerince öldürülemeyen kanser hücrelerini yok eder.

 

 

Şekil-5: Tedavi edici kanser aşılarının etki biçimi

(Drake CG ve ark. alıntıdır).

 

Sitokinler cilt altına, kas içine veya damara uygulanır. Sık olarak kullanılan iki nonspesifik bağışıklıkoterapi yöntemi mevcuttur.
: Bazı bağışıklık sistem hücrelerince yapılan kimyasal maddelerdir. Sitokinler bağışıklık sistemin büyüme ve aktivitesinin kontrolünü yapan temel maddelerdir. (Şekil-6). Sitokinler

Spesifiye edilmemiş immünoterapide kanserli hücreler direkt hedef değildir. Genel olarak bağışıklık sistemi uyarılır ve kanser hücrelerine karşı bağışıklık cevap da uyarılmış olur. Genellikle diğer kanser tedavi yöntemleri olan kemoterapi veya radyoterapi ile birlikte kullanılır. Bazen kanser tedavisinde kullanılan ana tedavi yöntemidir.

SPESİFİYE EDİLMEMİŞ (NON-SPESİFİK) KANSER İMMÜNOTERAPİSİ

: Vektör olarak isimlendirilen iletimde daha etkin olduğu gösterilmiş özel taşıma sistemleri kullanılır. Farklı aşılama grubu sayılmayabilirler, aslında bu tür aşılar antijen aşılarıdır. Vektör olarak virüsler, bakteriler, maya hücreleri veya diğer yapılar vücuda antijen sunmakta kullanılabilirler. Vektörler kullanılarak birden fazla kanser antijeni aynı anda verilerek vücudun oluşturduğu bağışıklık cevabının artması sağlanır. Ayrıca taşıyıcı olarak kullanılan virüsler ve bakteriler bağışıklık cevabını tetikleyerek daha güçlü olmasını sağlar. Uygulanması kolay ve daha ucuz yöntemlerdir. Beyin tümörleri, meme kanseri, rahim ağzı kanseri, barsak kanserleri, böbrek tümörleri, akciğer kanseri, lenf bezi kanserleri, pankreas ve prostat kanserleri ve nevus kanserlerinde etkinlikleri denenmektedir.    Vektör (taşıyıcı) temelli aşılar

: Dendritik hücreler vücutta bağışıklık sisteminin, kanser hücrelerini tanımasına yardım eden özel bağışıklık sistem hücreleridir. Bu hücreler kanser hücrelerini antijenleri içeren küçük parçalara ayırırlar ve yine bağışıklık sistemin T hücrelerine sunarak bu hücrelerin mukavemet kazanmasını sağlarlar. T hücreleri tanıdıkları bu antijenleri taşıyan vücuttaki her hangi bir hücreye karşı bağışıklık cevabını başlatırlar. Dendritik hücre aşıları otolog aşılardır, hastanın kendisinden elde edilmişlerdir ve her bir hasta için bireysel olarak yapılmaları gerekir. Dendritik Hücre Aşıları

: Bu aşılar bütün tümör hücresinden farklı olarak, sadece tek veya az sayıda antijene karşı bağışıklık sisteminin kuvvetlendirildiği aşı tipleridir. Antijenler protein veya peptid olarak isimlendirilen proteinlerin bir kısmından oluşur. Bu tür aşılar kanserin belirli bir tipine spesifik olabilir, ancak otolog aşılardaki gibi hastaya spesifik değildir. Antijen Aşılar

: Bu tür aşılarda hastanın kendisine ait kanser hücreleri, cerrahi ile çıkartıldıktan sonra hastanın bağışıklık sistemi tarafından daha fazla tanınıp yok edilmesi için laboratuar ortamında bir takım değişikliklere uğratılarak hastaya tekrar enjekte edilir. Hastanın bağışıklık sistemi bu değiştirilmiş kanser hücrelerine ve yapısal olarak benzer vücuttaki diğer kanser hücrelerine saldırır. Tümör hücre aşılarının çoğu hastanın kendisinden elde edilen otolog aşılardır ve cansız tümör hücreleri kullanılır.  Tümör Hücre Aşıları

Devam eden klinik çalışmalarda kanser tedavisinin diğer tipleri ile (cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi) tedavi edici kanser aşılarının birlikte uygulanması araştırılmaktadır. Diğer tedavi yöntemleri ile birlikte kullanıldığında daha etkin olduğu görülmüştür. Tedavi edici kanser aşılarının farklı tipleri vardır.

Şu an kullanımdaki onaylı tek tedavi edici kanser aşısı prostat kanserinin tedavisinde kullanılan sipuleucel-T’dir. Hormonoterapiden fayda göremeyecek ileri evre prostat kanserli hastalarda kullanılan bu aşıda, hastanın kan hücrelerinden bağışıklık sistemi hücreleri ayrılır ve laboratuar ortamında dendritik hücreler olarak isimlendirilen özel bağışıklık sistemi hücrelerine dönüşmesi için bazı kimyasallara maruz bırakılır. Dönüşümü sağlanan dendritik hücreler duyarlı hale getirildikten sonra hastaya tekrar geri verilir. Bu yöntem ile prostat kanserinden kür sağlanamasa bile yaşam beklentisinin arttığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

Kanser tedavi aşıları ile tedavi etkinliğinin sağlanmasında, doğru hedeflere karşı özgü bağışıklık cevabının uyarılması önemlidir. İmmün cevabın gücü kanser hücrelerinin kendilerini korumak için oluşturduğu bariyerlerin üstesinden gelebilecek yeterlilikte olmalıdır. Çünkü kanser hücreleri de sürekli olarak kendilerini değiştirip yeni farklı mekanizmalar geliştirerek bağışıklık sistemin tanıma ve yok edici gücü olan B hücreleri ve öldürücü gücü olan T hücrelerinden kaçarlar. Özellikle kanser hücrelerinin doğal bağışıklık sisteminin tarama, tanıma ve tekrar karşılaştığında hatırlamadan nasıl kaçtığının anlaşılması önemlidir.
 

-İnterlökinler (IL): Bu tür ileticiler kanser hücrelerini yıkmak için görevlendirilmiş bağışıklık sistem hücresi üretmekte yardımcıdır.

IL -2 bağışıklık sistem hücrelerinin daha hızlı büyüme ve çoğalmalarında uyarıcıdır. Laboratuarda yapılmış formu böbrek kanserleri ve metastatik nevus tümörlerinde kullanılır. Tedavi yöntemi olarak tek başına veya kemoterapi veya diğer sitokinlerle birlikte kullanılabilir.

Şekil-6: Sitokin bağışıklık hücre etkileşimi (DeVita VT ve ark. alıntıdır).