İmmünoterapi kişinin bağışıklık sisteminin belirli hücre ve
ileticilerinin kanser gibi hastalıklarla savaşta aktif veya diğer
tedavilere ek olarak kullanıldığı bir yöntemdir. Kişinin bağışıklık
sistemi uyarılarak kanser hücrelerinin hedeflenmesi sağlanır.
Vücutta bağışıklık sistemi ve tümör hücreleri arasında dinamik bir denge
mevcuttur. Çoğu zaman bağışıklık sistemi anormal hücreleri etkisiz hale
getirir. Bağışıklık sistemi tümör hücrelerini tanıyıp yok etme yeteneği
kaybetmiş olduğunda, kanser
gelişimi görülür. Bağışıklık siteminin yetersiz olduğu durumlarda ise,
kanser hücreleri kontrolsüz aşırı büyümeye başlar ve hastalığın
ilerlemesinin önü açılır (Şekil-1). Tümör hücreleri bu kaçışı bağışıklık sistemini
tanıma ve kanser hücrelerini öldürme yeteneğini azaltan bazı sinyaller
üreterek veya tümör hücrelerini hedef olarak görme ve tanıma yeteneğini
zorlaştıran sürekli yapısal değişiklikler oluşturarak yaparlar.
Biyolojik terapi olarak da isimlendirilen bu yöntemle kanserle savaşta
vücudun doğal koruma yeteneğinin kuvvetlendirilmesi amaçlanır. Doğal
bağışıklık sistemi uyarıldığı zaman, kişinin kendisine ait olan tümörden
salınan tümör antijenlerini (protein yapıdadır) tanır. İmmün sistemin
bazı uyarılmış T hücreleri tümör hücrelerini direk öldürür (Şekil-2 ve 3).
Bazıları ise bağışıklık sistemin diğer görevli hücreleri olan B
hücrelerini uyarır ve bu hücreler antikor (protein yapıdadır) üreten
plasma hücrelerine dönüşürler.
Bir tümör hücresi öldürüldüğü zaman yeni antijenler salınır ve yeniden T
ve B hücresi uyarılmasını sağlar ki, bu bağışıklık hücreleri tümör
antijenlerini hatırlayıp yok etmeye çalışırlar. Böylece zaman içinde
yeni oluşan değişmiş tümör antijenlerini de tanıyıp yok edebilirler.
Bazı uyarılmış bağışıklık hücreleri hafıza hücreleri haline gelerek,
vücutta tümör hücreleri hedef olarak tanımlanmış antijenik uyarıyı
yaptığında anti kanser bağışıklık cevabın tekrar başlamasını sağlar.
Şekil-1: İmmün sistem ve kanser gelişimi arasındaki ilişki (Dunn GP ve ark. alıntıdır).
Son zamanlarda kanser immüno-onkolojideki hızlı gelişmeler kanser tedavisinde çeşitli yeni yöntemlerin üretilmesini ve tümöre karşı bağışıklık cevabının güçlendirilmesini sağlamıştır. Bu tedavi yöntemleri ile ya bağışıklık sisteminin belirli kısımlarının aktivitesi uyarılır ya da kanser hücrelerince üretilen bağışıklık cevabı baskılayan sinyaller engellenir. Bunların bir sonucu olarak;
Şekil-2: T hücrelerinin antijen ile uyarılması
(Dendreon Corporation; Murphy K ve ark. alıntıdır).
Şekil-3: Aktif T hücresi tarafından tümör hücresinin etkisizleştirilmesi ( Dendreon Corporation;Murphy K ve ark. alıntıdır).
· Kanser hücrelerinin yıkımını sağlayan bağışıklık sisteminin daha iyi çalışması sağlanır.
· Kanserin vücudun diğer kısımlarına yayılması engellenir,
· Kanser hücrelerinin büyümesi yavaşlar veya durur,
Böylece immünoterapi sayesinde vücudun doğal bağışıklık sistemi
uyarılarak, vücudun kendi kanseri engelleme gücü harekete geçirilir.
Burada kullanılan ajanlar ya vücudun kendisi tarafından yapılır ya da
bağışıklık sistemini kuvvetlendirmek için bir laboratuarda
geliştirilerek vücuda geri verilen ajanlardır.
İmmünoterapinin çeşitli
tipleri mevcuttur. Monoklonal antikorlar, kanser aşıları ve
sınıflandırılmamış immünoterapi gibi uygulamaları kapsamaktadır.
MONOKLONAL ANTİKORLAR
Monoklonal antikorlar
immünoterapinin bir tipi olmalarına rağmen bazen hedefe yönelik
tedaviler olarak da isimlendirilir. Hedefe yönelik tedavilerde kansere
spesifik genler, proteinler veya kanserin canlılığını devam ettirip
büyümesine katkıda bulunan çevresel faktörler, kanser ile savaşta birer
anahtar rolü oynar ve hedef olarak kullanılırlar.
Antikor, antijen adı
verilen belirli yabancı bir proteine karşı üretilen bir proteindir. Bu
yabancı proteini bulup etkisiz hale getirinceye kadar vücutta dolaşırlar
ve bağışıklık sistemin diğer kısımları tarafından antijeni taşıyan bu
hücreler yıkılırlar. Monoklonal antikorlar laboratuarda yapılırlar ve
hastaya verildiği zaman vücut tarafından doğal olarak üretilen
antikorlara benzer hareket ederler. Bir monoklonal antikor kanser
hücresindeki spesifik bir proteine yönelir, bu proteine sahip olmayan
hücreler etkilenmez. Böylece bu yabancı olarak tanımlanan antijen
denilen proteini taşımayan doğal hücreler korunmuş olurlar. Monoklonal
antikorlar kanser hücresini yakaladığında bazı kazançlar sağlanır. (Şekil-4).
Şekil-4: Monoklonal antikorlarca kanser hücresinin yok edilmesi (Kirkwood JM ve ark. alıntıdır).
-Geriden gelen kanser hücrelerinden korur,
-Tümörün geri çekilip küçülmesini sağlar,
-Kanser hücrelerinin büyümesini durdurur veya geciktirir,
-Kanser hücrelerine ilaçlar direk olarak taşınır. Bazı monoklonal antikorlar kendilerine eklenen kanser ilaçlarını yalnızca kanserli hücreye taşır. Kanser ilaçları monoklonal antikorlara eklenir ve bu ilaçlar kanserli hücredeki spesifik bölgeyi tanıyan antikorlarca taşınır. Böylece belirlenmiş hücreleri etkileyerek diğer sağlıklı hücrelerde hasar oluşturmazlar. Örneğin; Brentuximab vedotin ve trantuzumab emtansine.
Çeşitli kanser tiplerinde
kullanılan etkinliği saptanmış ve onaylı bazı monoklonal antikorlar
şunlardır; Alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ipilimumab, nivolumab,
ofatumumab, panitumumab, pembrolizumab, rituximab, transtuzumab.
Monoklonal antikor
tedavisinin yan etkileri genellikle hafiftir ve sıklıkla allerjik
reaksiyonlara benzer. Cilt döküntüleri, kan basıncında düşme, kırgınlık,
halsizlik, ateş, baş ağrısı, uyum bozukluğu, bulantı, kusma, diyare
gibi yan etkileri içerir.
Kemoterapi ilacı veya
kısa erimli radyasyon partikülü eklenmiş konjüge monoklonal antikorların
etkinliği biraz daha fazla olduğu gibi yan etkileri de daha fazla
olabilir. Bu yan etkiler çoğunlukla bağlı olan eklentiden kaynaklanan ek
yan etkilerdir.
KANSER AŞILARI
Aşılar vücudun hastalıkla
savaşına yardım etmede kullanılan diğer bir tedavi yöntemidir. Bir aşı
bağışıklık sisteme antijen denilen yabancı proteini az miktarda veya
zayıflatılmış halde sunarak, proteinin veya ilişkili materyallerin
tanınmasını ve yıkılmasını tetikler. Burada kullanılan iki tip kanser
aşısı vardır. Koruyucu aşılar ve tedavi edici aşılar.
Koruyucu Aşılar
Bu aşılar kanser tanısı
veya hastalık işaret ve bulguları olmayan bir kişiye uygulanarak
korunmada kullanılır. Böylece kişi belirli kanser tiplerinin ve diğer
kanserle ilişkili hastalıkların gelişiminden korunmuş olur. Örneğin, HPV
aşıları, human papilloma virüs (HPV) infeksiyonundan kişiyi koruyan bir
aşıdır. Fakat aynı zamanda HPV ile enfekte kişilerde gelişen
kadınlardaki rahim ağzı kanseri, anal kanal kanseri ve baş boyun bölgesi
kanserlerinin bazı tiplerinden de korunmayı sağlar.
Hepatit B virüsü ile uzun
süreli enfekte kişilerde de karaciğer kanser riski yüksektir ve
korunmada hepatit B aşılarının bütün çocuklara uygulanması
önerilmektedir.
Tedavi Aşıları
Vücudun bağışıklık
sisteminin kanser hücrelerini tanımak ve yok etmek için yönlendirildiği
bağışıklıkoterapi yöntemidir. Bu aşılar bir hastanın kendi tümör
hücrelerinden veya tümör hücrelerinin bazı ürünlerinden alınarak
yapılır. Tedavi edici aşılar zaten var olan doğal vücut direncini
kuvvetlendirmek için geliştirilmiştir. (Şekil-5’de tedavi edici aşıların bağışıklık mekanizması görülmektedir). Bu tür aşılar çeşitli mekanizmaları etkileyebilir.
-Radyasyon kanser hücrelerine direk olarak verilir. Bu tedavi radyo bağışıklıkoterapi olarak ta isimlendirilir. Laboratuar ortamında bir monoklonal antikora radyoaktif molekül eklenerek kısa erimli radyasyonun spesifik olarak yalnızca tümör hücresine verilmesi sağlanır. Örneğin; Tositumomab.
-Kanser hücrelerinin hızlı olarak büyüme ve çoğalmasını engellerler. Vücutta bazı kimyasal ileticiler hücrelerin yüzeyinde bulunan alıcılara takılarak onları büyümek için uyarırlar. Bu kimyasallara büyüme faktörleri denilmektedir. Hücre yüzeyindeki alıcılara da büyüme faktörü reseptörü ismi verilir. Bazı kanser hücreleri çok fazla sayıda büyüme faktörü alıcısı üreterek normalden daha hızlı büyürler. Monoklonal antikorların bir kısmı bu alıcıları bloke ederek aşırı büyüme iletisinin aktivitesini engeller. Örneğin; Cetuximab.
-Kanser hücrelerinin öncelikli olarak yıkılmasını sağlar. Yalnızca kanser hücrelerince taşınan, sağlıklı hücrelerde bulunmayan spesifik kısımları tanıyarak yakalarlar.
-Diğer tedavi yöntemlerince öldürülemeyen kanser hücrelerini yok eder.
Şekil-5: Tedavi edici kanser aşılarının etki biçimi
(Drake CG ve ark. alıntıdır).
Sitokinler cilt altına,
kas içine veya damara uygulanır. Sık olarak kullanılan iki nonspesifik
bağışıklıkoterapi yöntemi mevcuttur.
: Bazı bağışıklık sistem hücrelerince yapılan
kimyasal maddelerdir. Sitokinler bağışıklık sistemin büyüme ve
aktivitesinin kontrolünü yapan temel maddelerdir. (Şekil-6). Sitokinler
Spesifiye edilmemiş
immünoterapide kanserli hücreler direkt hedef değildir. Genel olarak
bağışıklık sistemi uyarılır ve kanser hücrelerine karşı bağışıklık cevap
da uyarılmış olur. Genellikle diğer kanser tedavi yöntemleri olan
kemoterapi veya radyoterapi ile birlikte kullanılır. Bazen kanser
tedavisinde kullanılan ana tedavi yöntemidir.
SPESİFİYE EDİLMEMİŞ (NON-SPESİFİK) KANSER İMMÜNOTERAPİSİ
:
Vektör olarak isimlendirilen iletimde daha etkin olduğu gösterilmiş
özel taşıma sistemleri kullanılır. Farklı aşılama grubu
sayılmayabilirler, aslında bu tür aşılar antijen aşılarıdır. Vektör
olarak virüsler, bakteriler, maya hücreleri veya diğer yapılar vücuda
antijen sunmakta kullanılabilirler. Vektörler kullanılarak birden fazla
kanser antijeni aynı anda verilerek vücudun oluşturduğu bağışıklık
cevabının artması sağlanır. Ayrıca taşıyıcı olarak kullanılan virüsler
ve bakteriler bağışıklık cevabını tetikleyerek daha güçlü olmasını
sağlar. Uygulanması kolay ve daha ucuz yöntemlerdir. Beyin tümörleri,
meme kanseri, rahim ağzı kanseri, barsak kanserleri, böbrek tümörleri,
akciğer kanseri, lenf bezi kanserleri, pankreas ve prostat kanserleri ve
nevus kanserlerinde etkinlikleri denenmektedir. Vektör (taşıyıcı) temelli aşılar
:
Dendritik hücreler vücutta bağışıklık sisteminin, kanser hücrelerini
tanımasına yardım eden özel bağışıklık sistem hücreleridir. Bu hücreler
kanser hücrelerini antijenleri içeren küçük parçalara ayırırlar ve yine
bağışıklık sistemin T hücrelerine sunarak bu hücrelerin mukavemet
kazanmasını sağlarlar. T hücreleri tanıdıkları bu antijenleri taşıyan
vücuttaki her hangi bir hücreye karşı bağışıklık cevabını başlatırlar.
Dendritik hücre aşıları otolog aşılardır, hastanın kendisinden elde
edilmişlerdir ve her bir hasta için bireysel olarak yapılmaları gerekir.
Dendritik Hücre Aşıları
: Bu aşılar bütün tümör hücresinden farklı olarak,
sadece tek veya az sayıda antijene karşı bağışıklık sisteminin
kuvvetlendirildiği aşı tipleridir. Antijenler protein veya peptid olarak
isimlendirilen proteinlerin bir kısmından oluşur. Bu tür aşılar
kanserin belirli bir tipine spesifik olabilir, ancak otolog aşılardaki
gibi hastaya spesifik değildir. Antijen Aşılar
: Bu tür aşılarda hastanın kendisine ait
kanser hücreleri, cerrahi ile çıkartıldıktan sonra hastanın bağışıklık
sistemi tarafından daha fazla tanınıp yok edilmesi için laboratuar
ortamında bir takım değişikliklere uğratılarak hastaya tekrar enjekte
edilir. Hastanın bağışıklık sistemi bu değiştirilmiş kanser hücrelerine
ve yapısal olarak benzer vücuttaki diğer kanser hücrelerine saldırır.
Tümör hücre aşılarının çoğu hastanın kendisinden elde edilen otolog
aşılardır ve cansız tümör hücreleri kullanılır. Tümör Hücre Aşıları
Devam eden klinik
çalışmalarda kanser tedavisinin diğer tipleri ile (cerrahi, kemoterapi
ve radyoterapi) tedavi edici kanser aşılarının birlikte uygulanması
araştırılmaktadır. Diğer tedavi yöntemleri ile birlikte kullanıldığında
daha etkin olduğu görülmüştür. Tedavi edici kanser aşılarının farklı
tipleri vardır.
Şu an kullanımdaki onaylı
tek tedavi edici kanser aşısı prostat kanserinin tedavisinde kullanılan
sipuleucel-T’dir. Hormonoterapiden fayda göremeyecek ileri evre prostat
kanserli hastalarda kullanılan bu aşıda, hastanın kan hücrelerinden
bağışıklık sistemi hücreleri ayrılır ve laboratuar ortamında dendritik
hücreler olarak isimlendirilen özel bağışıklık sistemi hücrelerine
dönüşmesi için bazı kimyasallara maruz bırakılır. Dönüşümü sağlanan
dendritik hücreler duyarlı hale getirildikten sonra hastaya tekrar geri
verilir. Bu yöntem ile prostat kanserinden kür sağlanamasa bile yaşam
beklentisinin arttığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.
Kanser
tedavi aşıları ile tedavi etkinliğinin sağlanmasında, doğru hedeflere
karşı özgü bağışıklık cevabının uyarılması önemlidir. İmmün cevabın gücü
kanser hücrelerinin kendilerini korumak için oluşturduğu bariyerlerin
üstesinden gelebilecek yeterlilikte olmalıdır. Çünkü kanser hücreleri de
sürekli olarak kendilerini değiştirip yeni farklı mekanizmalar
geliştirerek bağışıklık sistemin tanıma ve yok edici gücü olan B
hücreleri ve öldürücü gücü olan T hücrelerinden kaçarlar. Özellikle
kanser hücrelerinin doğal bağışıklık sisteminin tarama, tanıma ve tekrar
karşılaştığında hatırlamadan nasıl kaçtığının anlaşılması önemlidir.
-İnterlökinler (IL): Bu tür ileticiler kanser hücrelerini yıkmak için görevlendirilmiş bağışıklık sistem hücresi üretmekte yardımcıdır.
IL -2 bağışıklık sistem
hücrelerinin daha hızlı büyüme ve çoğalmalarında uyarıcıdır.
Laboratuarda yapılmış formu böbrek kanserleri ve metastatik nevus
tümörlerinde kullanılır. Tedavi yöntemi olarak tek başına veya
kemoterapi veya diğer sitokinlerle birlikte kullanılabilir.
Şekil-6: Sitokin bağışıklık hücre etkileşimi (DeVita VT ve ark. alıntıdır).
